매우 흔한 두 MTHFR 변이는 엽산을 처리하는 한 효소의 효율을 다소 바꿉니다. 온라인에서 크게 부풀려져 있으므로, 발표된 근거가 실제로 뒷받침하는 것과 그렇지 않은 것을 정리했습니다.
MTHFR 유전자는 메틸렌테트라하이드로엽산 환원효소(methylenetetrahydrofolate reductase)라는 효소의 설계도를 담고 있습니다. 이 효소는 엽산 경로의 한가운데에서 일합니다. 엽산의 한 형태(5,10-methylenetetrahydrofolate)를 다른 형태(5-methyltetrahydrofolate, 줄여서 5-MTHF)로 바꾸는데, 후자가 혈액을 도는 엽산의 주된 형태입니다. 이 형태는 아미노산인 호모시스테인을 다시 메티오닌으로 되돌릴 때 쓰이는 메틸기 공여체이기도 합니다. 따라서 효소의 효율이 떨어지면 실질적인 결과는 엽산 형태들의 균형이 이동하는 것이고, 일부 사람에게서는 혈중 호모시스테인이 다소 오르는 것입니다.
MTHFR 유전자에서 사람마다 흔히 달라지는 자리는 두 곳입니다. 첫 번째인 rs1801133은 거의 언제나 C677T라고 부릅니다. 두 번째인 rs1801131은 A1298C라고 합니다. 둘 다 드물거나 특이한 것이 아닙니다. 1000 Genomes 자료에서 C677T의 "T" 형태는 유럽계 집단에서 대략 염색체의 3분의 1에, 아메리카 일부 집단에서는 거의 절반에 실려 있고, A1298C의 "C" 형태도 비슷하게 흔합니다. 이렇게 빈도가 높기 때문에 세계 인구의 상당 부분이 둘 중 하나 또는 둘 다를 한두 개씩 가지고 있습니다. 이것만으로도 유용한 현실 점검이 됩니다. 이들은 드문 질환의 소견이 아니라 평범한 인간 변이입니다.
근거가 뒷받침하는 것. C677T 쪽이 둘 중 더 잘 규명되어 있습니다. 이를 처음 기술한 1995년 논문은 이 변이를 한 개 또는 두 개 가진 경우 효소 활성이 감소하고 효소가 따뜻해질 때 활성을 더 쉽게 잃는다는 점, 그리고 두 개를 가진 사람에서 혈장 호모시스테인이 의미 있게 높다는 점을 확인했습니다. 이 기본 생화학은 이후에도 유지되고 있습니다. 또한 그 효과는 엽산 섭취에 크게 좌우됩니다. 두 개를 가졌더라도 엽산 상태가 양호한 사람은 대체로 호모시스테인 상승이 거의 나타나지 않습니다. 인구 연구에서는 이 변이가 척추갈림증이나 무뇌증 같은 신경관 결손 위험을 조금 높이는 것과도 연관됨을 확인했습니다. A1298C의 변화는 더 약하고 일관성도 떨어집니다. 열에 약한 효소를 만드는 변이가 아니며, 공개 변이 데이터베이스는 이를 양성(benign)으로 분류합니다.
근거가 뒷받침하지 않는 것. MTHFR이 온라인에서 크게 어긋난 지점이 여기입니다. 적지 않은 마케팅이 이 변이들을 반복 유산, 혈전, 심장병, 자폐, 만성 피로, "해독" 능력 저하의 설명으로 제시하고, 그것을 근거로 검사나 보충제, 프로토콜을 판매합니다. 이런 주장은 자료보다 한참 앞서 나가 있습니다. 미국 임상유전학회(ACMG)는 이 문제를 직접 검토해, 메타분석들이 호모시스테인 상승과 관상동맥 심질환 사이의 인과적 연결을 뒷받침하지 못했고 MTHFR 변이 보유 여부와 정맥 혈전 사이의 연결도 뒷받침하지 못했다고 결론지었습니다. 학회의 입장은 MTHFR 검사가 임상적 유용성이 최소한이며 혈전 질환의 통상적 검사에 포함되어서는 안 된다는 것이었습니다. 사람들이 MTHFR에 갖다 붙이는 다른 대부분의 질환에 대해 MedlinePlus Genetics가 내놓는 정직한 요약은, 연구 결과가 엇갈렸고 MTHFR의 역할은 여전히 불분명하다는 것입니다. 특히 "해독"은 MTHFR 효소가 하는 일이 아닙니다. 그런 틀 자체가 이 유전자의 알려진 생화학에 근거가 없습니다.
엽산(folic acid) 신화에 관하여. 가장 널리 반복되는 주장 하나는, MTHFR 변이가 있는 사람은 폴산(folic acid)을 쓸 수 없으므로 메틸엽산(5-MTHF)을 대신 먹어야 한다는 것입니다. 미국 질병통제예방센터(CDC)는 이를 정면으로 다루며 사실이 아니라고 말합니다. MTHFR 변이가 있는 사람도 폴산을 포함한 모든 형태의 엽산을 처리할 수 있습니다. 같은 섭취량에서 C677T를 두 개 가진 사람의 혈중 엽산은 하나도 없는 사람보다 평균 약 16% 낮을 뿐이며, 엽산 수치에는 유전형보다 폴산을 얼마나 섭취하는지가 더 중요합니다. 게다가 폴산은 신경관 결손 예방에 실제 근거가 있는 형태이며, 임신 전과 임신 초기의 폴산에 관한 CDC 권고가 유전형을 조건으로 달지 않는 이유가 이것입니다.
진짜로 드문 별개의 질환. 중증 MTHFR 결핍은 실재하지만 흔한 변이가 일으키는 것이 아닙니다. 이 유전자의 손상된 사본 두 개가 원인인 드문 유전 대사질환이고, 나타나는 모습도 매우 다릅니다. 신생아기에는 수유 곤란, 작은 머리둘레, 경련, 발달 지연으로, 더 나이 들어서는 혈전, 수정체 탈구, 신경학적·정신과적 변화로 나타납니다. 진단은 소비자 유전자 검사 보고서에서 흔한 다형성을 발견하는 것이 아니라, 임상·생화학 소견과 분자 검사를 함께 보고 이루어집니다.
이 페이지는 한 유전자와 발표된 연구에 관한 교육 정보입니다. 의학적 조언이나 진단이 아니며, 어떤 보충제나 약을 시작하거나 중단하거나 바꿀 근거가 아닙니다. 엽산 상태, 호모시스테인, 임신 계획, 혈전 위험에 관한 질문은 전체 상황을 볼 수 있는 임상의와 상의하십시오.
명명법. 현재의 참조 전사체 NM_005957.5에서 rs1801133은 c.665C>T (p.Ala222Val)이고 rs1801131은 c.1286A>C (p.Glu429Ala)입니다. 익숙한 "C677T"와 "A1298C" 표기는 이전 전사체 번호 체계에서 온 것으로, 문헌과 소비자 검사 보고서에서 거의 보편적으로 쓰이고 있습니다. 두 명명 체계 모두 동일한 두 치환을 가리킵니다. 또한 rs1801133은 유전체 정방향 가닥이 아니라 마이너스 가닥 기준으로 보고되므로, 집단 데이터베이스에서는 대립유전자가 G/A로 표시될 수 있습니다.
기능 연구 자료. Frosst 등(Nat Genet 1995;10:111-113)은 p.Ala222Val 치환을 동정했고, 이형접합자와 동형접합자 모두에서 림프구 추출물의 MTHFR 활성 감소와 열불안정성 증가를 보고했으며, 변이시킨 cDNA의 시험관 내 발현으로 열불안정성 효과를 확인했고, 동형접합자에서 혈장 총 호모시스테인이 유의하게 상승함을 확인했습니다. 677TT 유전형과 연관된 호모시스테인 상승은 엽산 상태에 좌우되며 엽산이 충분하면 완화됩니다. p.Glu429Ala는 효소 활성에 미치는 영향이 더 약하고 일관되게 입증되지 않았으며, 열불안정 표현형과는 연관되지 않고, ClinVar에서 양성/양성 추정(benign/likely benign) 생식세포 분류로 취합되어 있습니다. 복합 이형접합(677CT/1298AC)이 중간 정도의 활성 감소를 만든다는 언급이 자주 인용되지만, 호모시스테인에 대한 효과에 관해 발표된 결과는 일관되지 않으므로 677TT와 동등하게 취급해서는 안 됩니다.
유전형 빈도의 맥락. 1000 Genomes Phase 3 대립유전자 빈도(Ensembl), 677T 대립유전자: EUR 0.365, AMR 0.474, EAS 0.296, SAS 0.119, AFR 0.090. 1298C 대립유전자: SAS 0.417, EUR 0.313, EAS 0.219, AFR 0.151, AMR 0.151. 유럽계의 677T 빈도라면 하디-바인베르크 기댓값으로 677TT 동형접합은 여덟 명 중 한 명 수준이 됩니다. 즉 개별 환자의 임상 양상을 설명하는 희귀질환 원인으로 삼기에는 너무나 흔한 유전형입니다.
진료지침의 입장. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV; ACMG Professional Practice and Guidelines Committee. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. 2013;15(2):153-156. 이 문서는 메타분석들이 고호모시스테인혈증과 관상동맥 심질환 위험 사이의 연관성, 그리고 MTHFR 다형성 보유 여부와 정맥 혈전색전증 위험 사이의 연관성을 뒷받침하지 못했다고 기술하며, MTHFR 다형성 검사는 임상적 유용성이 최소한이고 통상적인 혈전성향 평가의 일부로 처방되어서는 안 된다고 결론짓습니다. 2020년 4월 ACMG 이사회가 이를 재확인했고, 함께 실린 부록(Genet Med. 2020;22:2125)에서는 근거 기반 진료지침(evidence-based practice guideline)에서 임상진료자료(Clinical Practice Resource)로 재분류했습니다. 전자의 범주에 대한 학회 기준을 더 이상 충족하지 않기 때문이며, 이는 문서 유형의 재분류이지 결론의 번복이 아닙니다.
중증 MTHFR 결핍의 구별. N(5,10)-methylenetetrahydrofolate reductase 활성 결핍에 의한 호모시스틴뇨증은 상염색체 열성(autosomal recessive) 질환으로, 시사적인 임상·생화학 소견과 함께 양대립유전자성 병원성 또는 병원성 추정 MTHFR 변이가 확인될 때 진단됩니다(GeneReviews, NBK615089). 발현은 출생 후 소두증, 수유 곤란, 경련, 무호흡, 진행성 신경학적 악화를 보이는 신생아기 발병에서부터, 혈전색전증·수정체 탈구, 그리고 그보다 드물게 인지·정신과적·경련·보행 증상을 보이는 청소년기 또는 성인기 발병까지 다양합니다. 원인 대립유전자는 드문 기능상실 변이로, c.665C>T 및 c.1286A>C와는 범주적으로 구별됩니다.
약물유전체학적 위치. MTHFR는 현행 CPIC 유전자-약물 지침이 다루는 유전자에 포함되어 있지 않습니다. methotrexate 독성과 관련해 연구되어 왔고 ClinVar에 c.665C>T에 대한 해당 표현형의 전문가 패널 약물반응 항목이 있지만, 그 연관성이 CPIC 처방 지침으로 옮겨지지는 않았습니다. 그 항목 하나만으로 MTHFR 유전형을 조치 가능한 약물유전체 결과로 취급해서는 안 됩니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 MTHFR 변이와 엽산 대사에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
아닙니다. 이것이 가장 널리 반복되는 MTHFR 신화이며, CDC는 이를 직접 다룹니다. MTHFR 변이가 있는 사람도 폴산을 포함한 모든 형태의 엽산을 처리할 수 있습니다. 같은 섭취량에서 C677T를 두 개 가진 사람의 혈중 엽산은 하나도 없는 사람보다 평균 약 16% 낮을 뿐이고, 엽산 수치에는 유전형보다 총 폴산 섭취량이 더 중요합니다. 게다가 폴산은 신경관 결손 예방에 근거가 있는 형태입니다. 보충제에 관한 결정은 유전형만 보고 내릴 것이 아니라 임상의와 함께 내려야 합니다.
그것이 처음의 가설이었지만 유지되지 못했습니다. ACMG는 근거를 검토한 뒤, 메타분석들이 호모시스테인 상승과 관상동맥 심질환 위험 사이의 연관성도, MTHFR 변이 보유 여부와 정맥 혈전색전증 사이의 연관성도 뒷받침하지 못했다고 보고했습니다. 결론은 MTHFR 검사의 임상적 유용성이 최소한이며 혈전 질환의 통상적 검사에 포함되어서는 안 된다는 것이었습니다. 반복 유산은 가능한 원인이 여럿이므로 유전형 하나가 아니라 제대로 된 임상 평가가 필요합니다.
확립된 바 없습니다. MTHFR는 엽산 경로의 효소이며 해독은 이 효소가 수행하는 기능이 아니므로, 그런 틀은 이 유전자의 알려진 생화학에 근거가 없습니다. 드문 중증 결핍을 제외하고 사람들이 MTHFR에 갖다 붙이는 대부분의 질환에 대해, MedlinePlus Genetics는 연구 결과가 엇갈려 어떤 연구에서는 연관성이 나오고 어떤 연구에서는 나오지 않아 MTHFR의 역할이 불분명하다고 정리합니다.
효소의 아미노산 하나를 바꾸어, 활성이 다소 낮고 따뜻해질 때 활성을 더 쉽게 잃는 형태를 만듭니다. 두 개를 가진 사람은 혈중 호모시스테인이 다소 높은 경향이 있는데, 이 효과는 양호한 엽산 상태에 의해 크게 완충되므로 엽산을 충분히 섭취하는 사람에게서는 미미한 경우가 많습니다. 인구 연구는 이 변이를 신경관 결손 위험의 작은 증가와도 연결지었습니다.
아닙니다. 이 둘을 혼동하는 것이 불안의 흔한 원인입니다. 중증 MTHFR 결핍은 이 유전자의 손상된 사본 두 개가 원인인 드문 상염색체 열성 대사질환으로, 임상·생화학 소견과 분자 검사로 진단합니다. 흔한 C677T와 A1298C 변이는 전 세계 많은 사람이 가지고 있는 평범한 집단 변이이며 그 질환의 원인이 아닙니다.