효소를 망가뜨려 O형을 만드는 ABO 유전자 변이, 혈액형이 수혈에서 중요한 이유, 그리고 어떤 질환 연결(혈전 위험, 말라리아, 콜레라)이 강하고 어떤 것(COVID-19, 암 위험)이 온건하거나 논쟁 중인지 정리합니다.
혈액형은 의학에서 가장 오래되고 가장 중요한 유전 정보 중 하나로, 서로 다른 사람의 피를 섞는 것이 조합에 따라 안전할 수도 치명적일 수도 있다는 사실을 의사들이 깨달은 뒤 지난 세기 초 카를 란트슈타이너가 발견했습니다. ABO 체계는 적혈구 표면에(그리고 대부분의 사람에게서는 침을 비롯한 분비물에도) 자리한 항원이라는 작은 당 분자를 기준으로 사람을 A, B, AB, O 네 집단으로 나눕니다.
이를 담당하는 ABO 유전자는 적혈구에 이미 존재하는 더 단순한 분자인 H 항원에 당을 붙이는 효소를 만듭니다. 효소의 A형은 한 종류의 당을, B형은 조금 다른 당을 붙이며, 두 형태를 모두 가진 사람이 AB형입니다. 그런데 O 대립유전자에는 변화가 있습니다 — DNA 한 글자가 지워진 것으로 rs8176719로 목록화되어 있으며 — 이것이 유전자의 읽기 틀을 중간에서 어긋나게 해 만들어진 효소가 엉망이 되고 기능하지 못하게 만듭니다. O 대립유전자를 두 개 가진 사람은 기능하는 효소를 전혀 만들지 못하므로, 적혈구에 아무것도 붙지 않은 H 항원만 드러냅니다. 그 한 번의 결실이 세계 많은 지역에서 가장 흔한 혈액형인 O형의 분자적 근거입니다.
누구나 자신이 가지고 있지 않은 ABO 항원에 대한 항체를 자연적으로 갖추고 있습니다 — A형인 사람은 항B 항체를, O형인 사람은 항A와 항B를 모두 가지는 식입니다. 잘못된 혈액형을 수혈하면 그 항체가 공여자의 적혈구를 공격하면서 즉각적이고 생명을 위협할 수 있는 면역 반응이 일어납니다. O형이 적혈구에 관해 흔히 "만능 공여자"라고 불리는 이유(수혈받는 사람의 항체가 공격할 A나 B 항원이 없기 때문)와 AB형이 "만능 수혜자"라고 불리는 이유(자신에게 항A나 항B 항체가 없기 때문)가 이것입니다. 이 원칙은 혈액은행의 근간이며, 전혀 다른 유전자가 결정하는 또 하나의 주요 혈액형 체계인 Rh 인자와는 별개입니다.
수혈을 넘어서, ABO 혈액형은 인간 유전학에서 가장 잘 재현된 질환 연관성을 일부 가지고 있습니다. O형이 아닌 혈액형(A, B, AB)을 가진 사람은 폰빌레브란트 인자와 제8인자라는 두 응고인자의 수치가 측정 가능한 수준으로 높으며, 수십 건의 연구를 통합한 대규모 메타분석은 O형이 아닌 혈액형이 O형에 비해 정맥혈전색전증(심부정맥혈전증과 폐색전증을 포함한 정맥의 혈전) 위험을 대략 두 배로 높인다는 것을 확인했습니다. 이는 응고 연구에서 가장 일관된 유전적 소견 중 하나로, 훨씬 잘 알려진 응고 위험 유전자들에 견줄 만합니다.
혈액형은 매우 다른 두 감염에 대한 저항성도 좌우합니다. O형은 Plasmodium falciparum이 일으키는 중증 말라리아에 실제로 보호 효과가 있습니다. 감염된 적혈구가 다른 적혈구와 뭉치는 로제팅이라는 과정은 위험한 중증 말라리아의 특징인데, 이 뭉침이 A, B, AB형 세포보다 O형 세포에서 훨씬 잘 일어나지 않습니다. 현장 연구와 이 ABO 변이에 초점을 맞춘 유전 연관성 연구 모두 O형에서 중증 질환의 교차비가 낮다는 것을 확인했지만, 효과의 크기에 대해서는 크게 엇갈립니다 — 증례-대조군 연구에서는 대략 3분의 2가 줄어드는 수준이었던 반면, 더 큰 유전 연관성 연구에서는 15-20%라는 더 온건한 상대적 차이였습니다. 콜레라와의 관계는 방향이 반대입니다. 방글라데시의 상세한 가구 연구를 포함한 여러 연구는, O형인 사람이 콜레라균에 감염되면 다른 혈액형보다 심한 탈수성 질환으로 진행할 가능성이 더 높다는 것을 확인했습니다. 애초에 감염될 가능성 자체는 O형이 다소 낮았는데도 그렇습니다.
다른 일부 ABO 연관성은 진짜이고 크고 검정력이 충분한 유전 연구에서 나타났지만, 개인의 위험에 미치는 효과는 훨씬 작습니다. O형이 아닌 혈액형은 전장유전체 연관성 분석에서 췌장암 위험이 다소 높은 것과 연결되었으며, 이 소견은 여러 코호트에서 재현되었지만 이미 드문 암에 대해 절대 위험의 작은 이동에 해당할 뿐입니다. COVID-19 대유행 초기에 대규모 유전 연구는 A형이 중증 호흡부전의 교차비가 다소 높은 것과, O형이 다소 낮은 것과 연관된다고 보고했습니다. 그 신호는 원래 자료에서는 실재했지만 이후 수행된 많은 후속 연구에서는 훨씬 덜 일관되고 덜 뚜렷했으며, 혈액형에 근거한 진료의 변화로 이어진 적이 없습니다. 위장염 집단발생의 주된 원인인 노로바이러스에 대한 감수성은 대부분 전혀 다른 유전자(FUT2, "분비형 여부"를 결정합니다)가 좌우하며, ABO형은 어떤 노로바이러스 균주가 더 쉽게 결합하는지에 이차적인 영향을 줄 뿐입니다 — 그 다른 유전자가 지배하는 그림의 더 사소한 조각입니다. A형과 위암 위험을 연결한 20세기 중반의 오래된 역학 보고도 있지만, 이 연관성은 혈전이나 말라리아 소견보다 약하고 현대 유전 연구에서 덜 일관되게 확인되었습니다.
여기서 얻을 교훈은 유전학 일반을 읽을 때 유용합니다. 잘 연구된 유전자에 붙어 있는 질환 연결이 모두 같은 무게를 갖는 것은 아닙니다. 혈액형은 어떤 것(수혈, 혈전 위험, 특정 감염)에는 실제로 중요하고, 다른 것에는 기껏해야 매우 사소한 요인입니다.
ABO(9q34.2)는 H 항원 전구체(FUT1이 암호화하는 푸코실전이효소가 만듭니다)에 말단 당 잔기를 옮겨 붙이는 당전이효소를 암호화합니다. A-전이효소는 N-아세틸갈락토사민을, 공여 당 특이성을 바꾸는 소수의 아미노산 치환으로 A 효소와 구별되는 B-전이효소는 갈락토스를 붙입니다. 고전적인 O 대립유전자(흔히 O01로 지정)는 코딩 서열의 엑손 6/7에 있는 단일 뉴클레오타이드 결실에서 비롯되며, 역사적으로 c.261delG로 기술되고 rs8176719로 목록화됩니다. 이는 읽기 틀 이동과 조기 종결 코돈을 만들어 잘리고 촉매 활성이 없는 단백질을 낳습니다. Ensembl/VEP는 rs8176719를 ABO에 지도화된 읽기틀이동 변이로 주석하며, 이 기전과 일치합니다. O 대립유전자에 동형접합인 개인(유전형 OO)은 적혈구에 변형되지 않은 H 항원만 발현합니다. O 대립유전자의 소수(몇 퍼센트 수준)는 rs8176719로 표지되지 않는 다른 불활성화 변이(예: 미스센스 치환인 O02 대립유전자)에서 생기므로, 이 SNP는 O 표현형의 지배적인 표지자이기는 하나 O를 만드는 모든 대립유전자를 포착하지는 못합니다.
ABO 항체(동종응집소)는 개인의 적혈구에 없는 A/B 항원을 향하는 자연 발생 IgM 항체로, 항원에 노출된 적이 없어도 영아기 초부터 존재하며 부적합 혈액을 수혈하면 급성 혈관내 용혈을 일으킬 수 있습니다. O형 적혈구는 A와 B 항원이 모두 없어, 수혈받는 사람의 혈액형을 모르는 응급 상황에서 기본 적혈구 제제로 쓰입니다. 항A와 항B가 없는 AB형 혈장은 같은 이치로 만능 혈장으로 쓰입니다. ABO 혈액형 판정과 교차시험은 수혈 안전의 근간으로 남아 있으며 Rh(D) 판정과 독립적으로 시행됩니다.
O형이 아닌 혈액형은 폰빌레브란트 인자와 제8인자의 혈장 농도가 약 25% 높은 것과 연관되며, 이는 ABO 항원에 의존적인 당화가 폰빌레브란트 인자의 제거에 미치는 영향(ADAMTS13 매개 단백질분해에 대한 감수성 변화 포함)에 기인하는 것으로 봅니다. 38건의 연구를 대상으로 한 메타분석(Dentali 등, 2012)은 O형이 아닌 경우 O형 대비 정맥혈전색전증의 통합 교차비를 2.09(95% CI 1.83-2.38)로 확인했으며, O형이 아닌 상태를 집단 수준에서 VTE의 가장 흔한 유전적·체질적 위험 요인으로 지목했습니다. 연구된 대부분의 코호트에서 Factor V Leiden의 집단 귀속 위험을 넘어섭니다. 일부 비유럽계 코호트에서는 효과 크기가 더 작아(예: 한족 중국인 연구에서는 교차비가 1.3-1.4에 가깝게 보고됩니다) 집단별 수정이 있음을 시사합니다.
Rowe 등(2007)은 O형 적혈구가 Plasmodium falciparum에 감염된 적혈구와 A, B, AB형 세포보다 더 적고 더 작은 로제트를 형성한다는 것을 보였으며, 말리에서의 증례-대조군 연구에서 O형이 중증 말라리아의 교차비 감소와 연관된다는 것을 확인했습니다(OR 0.34, 95% CI 0.19-0.61). Fry 등(2008)은 감비아, 케냐, 말라위 코호트를 아우르는 전장유전체 연관성 분석에서 ABO 좌위의 흔한 변이(rs8176719로 표지되는 O 대립유전자 포함)를 중증 P. falciparum 말라리아 감수성에 직접 관련지어, 혈청학뿐 아니라 유전학적 확증을 제공했습니다. 반대로 Harris 등(2005)은 콜레라 유행 지역인 방글라데시의 가구 접촉자 코호트에서 O형인 개인이 Vibrio cholerae O1 감염을 획득할 가능성은 다소 낮지만(OR 0.67) 일단 감염되면 중증 콜레라로 진행할 가능성은 더 높다는 것을(OR 2.3) 확인했으며, 그 정확한 기전은 아직 완전히 규명되지 않았습니다.
Amundadottir 등(2009)은 췌장암 전장유전체 연관성 분석(발견 및 재현 코호트를 합쳐 수천 명의 증례와 대조군)에서 O형이 아닌 ABO 대립유전자와 췌장암 감수성 사이의 전장유전체 유의 연관성을 규명했습니다. 이 소견은 이후 연구들에서 재현되었지만, 대립유전자당 교차비는 온건하며 췌장암의 낮은 기저 발생률을 고려하면 절대 위험 증가는 작습니다. Ellinghaus 등(2020)은 호흡부전을 동반한 중증 COVID-19의 전장유전체 연관성 분석에서 ABO 좌위(9q34.2)의 연관성을 보고했으며, 다른 혈액형 대비 A형은 중증 질환의 교차비가 높고(OR 1.45, 95% CI 1.20-1.75) O형은 낮았습니다(OR 0.65, 95% CI 0.53-0.79). 이후의 수많은 연구와 메타분석은 이 연관성의 크기와 유의성이 상당히 덜 일관된다는 것을 확인했으며, 임상 위험 계층화나 관리에 반영된 적이 없습니다. A형과 위암 위험을 연관 지은 20세기 중반의 역사적 역학 보고는 위의 연관성들보다 현재의 근거 강도가 낮고 현대 유전 연구에서 그만큼 튼튼하게 확인되지 않았습니다. ABO 표현형은 노로바이러스의 유전형별 결합에 이차적인 조절 영향을 주지만, 노로바이러스 감수성의 지배적인 유전적 결정 요인은 별개 좌위인 FUT2 분비형 여부입니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 ABO 혈액형에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
ABO라는 유전자 하나가 적혈구에 당 분자를 붙이는 효소를 만듭니다. 효소의 A형과 B형은 서로 다른 당을 붙이고, 효소를 망가뜨리는 작은 DNA 결실(rs8176719)로 생기는 O형은 아무것도 붙이지 않습니다. 가진 두 개의 ABO 유전자 사본 조합이 혈액형을 결정하며, O형이 되려면 기능하지 않는 (O) 사본이 두 개 있어야 합니다.
면역계는 자신이 가지고 있지 않은 ABO 항원에 대한 항체를 자연적으로 만들기 때문에, 잘못된 혈액형을 받으면 수혈된 세포에 대한 즉각적인 면역 공격이 일어납니다. O형 적혈구는 그 항체가 겨냥할 항원이 없어 응급 상황에서 안전한 기본 선택으로 여겨집니다.
그렇습니다. 이 영역에서 더 잘 확립된 연관성 중 하나입니다. O형이 아닌 혈액형(A, B, AB)을 가진 사람은 특정 응고인자의 수치가 더 높고, 수십 건의 연구를 대상으로 한 대규모 메타분석에 따르면 O형에 비해 정맥혈전색전증 위험이 대략 두 배입니다.
그렇고, 방향이 반대입니다. O형은 감염된 적혈구가 뭉치는 것을 어렵게 만들어 중증 열대열 말라리아에 실제로 잘 기록된 보호 효과를 줍니다. 콜레라에서는 관계가 뒤집힙니다. O형인 사람은 애초에 감염될 가능성은 다소 낮을 수 있지만, 일단 감염되면 중증 질환으로 진행할 가능성이 더 높습니다.
초기의 대규모 유전 연구는 A형이 호흡부전을 동반한 중증 COVID-19의 교차비가 다소 높고 O형은 다소 낮은 것과 연관된다고 확인했습니다. 그 신호는 원래 자료에서 실재했지만 이후의 더 크고 많은 연구에서는 훨씬 덜 일관되었으며, 혈액형이 COVID-19 진료를 이끄는 데 쓰인 적은 없습니다.