폐암의 대부분은 흡연이 일으키고, 끊으면 나이와 상관없이 도움이 됩니다. 둘 다 유전형과 무관합니다. 유전학에서 흥미로운 부분은 니코틴 수용체 무리에 있는 좌위 하나, 그리고 그것이 흡연을 통해 작용하는지 폐에서 직접 작용하는지에 대한 2008년의 논쟁입니다. 아직 끝나지 않았습니다.
실선은 이 사이트가 검토해 연결한 관계입니다. 점선은 양쪽이 같은 논문에 함께 등장했다는 뜻입니다. 알아 둘 만하지만 한쪽이 다른 쪽을 설명한다는 주장은 아닙니다.
의심의 여지가 없는 것부터 시작하겠습니다. 폐암의 대부분은 흡연이 일으킵니다. 끊으면 위험이 내려가고 여러 해에 걸쳐 계속 내려갑니다. 이 페이지의 어떤 내용도 그 문장을 바꾸지 않으며, 그것을 누그러뜨리는 것으로 읽혀서도 안 됩니다.
rs8034191은 15번 염색체 15q25에 있습니다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체 소단위 유전자 무리 안입니다. CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4. 어디서 본 이름 같다면 맞습니다. 같은 무리에 rs1051730이 있고, 하루에 몇 개비를 피우는지에 대해 가장 강한 흔한 변이이며, 이 사이트의 흡연 행동 페이지가 다룹니다.
폐암과의 연관성은 GWAS 기준으로 작지 않습니다. 환자 약 2,000명과 대조군 2,600명에서 찾았고, 다섯 개의 추가 연구에서 재현했으며, 합친 p값이 5 x 10-20이었습니다. 저자들은 이 좌위가 폐암 환자의 14%를 설명한다고 추정했습니다. 집단 수준의 기여분이지 개인의 확률이 아닙니다.
2008년 같은 달에 두 논문이 Nature에 이 영역을 보고했고, 서로 다르게 해석했습니다.
첫 번째는 담배를 피우든 피우지 않든 위험이 통계적으로 비슷해 보였다고 했습니다. 그리고 이 수용체 소단위들이 폐 조직 자체 — 폐포 상피세포, 폐 신경내분비세포, 폐암 세포주 — 에서 발현되며 담배 연기 속 화합물과 결합한다는 점을 지적했습니다. 그렇게 읽으면 이 변이는 뇌에서만이 아니라 폐에서 무언가를 합니다.
두 번째는 같은 무리가 하루 흡연량과 니코틴 의존에 영향을 주고, 폐암과 말초동맥질환의 위험을 높인다는 것을 찾았습니다. 저자들은 이것을 유전자-환경 상호작용의 사례로 설명했습니다. 변이가 얼마나 피우는지를 바꾸고, 피우는 것이 손상을 일으킨다는 것입니다.
두 논문 다 실재하고, 둘 다 규모가 컸으며, 이견은 연관성의 존재가 아니라 기전에 관한 것입니다. 거의 20년이 지난 지금 정직한 요약은 이렇습니다. 효과의 일부는 흡연량을 통해 흐르고, 얼마나 남는지는 여전히 논쟁 중입니다. 여기서 한쪽 편을 드는 페이지는 아무도 모르는 것을 안다고 말하는 셈입니다.
2017년에 환자 29,266명과 대조군 56,450명을 분석해 18개의 감수성 좌위를 찾았고 그중 열 개가 새것이었습니다. 가장 쓸모 있는 결과는 좌위가 폐암 종류마다 같지 않다는 것입니다. 네 개는 폐암 전체와, 여섯 개는 특히 선암과 연관되었습니다. 선암은 담배를 피운 적 없는 사람에게 가장 흔한 아형입니다. 다른 좌위들은 염색체 끝을 유지하는 유전자 근처에 있습니다.
그러니까 "폐암 유전학"은 사실 어느 폐암이냐에 따라 서로 다른 여러 개의 유전학입니다.
누구의 위험도 추정하지 않고, 어떤 검진 결정에도 쓰이지 않습니다. 폐암 검진이 시행되는 곳에서는 나이와 흡연력 — 얼마나, 얼마 동안, 언제까지 — 으로 대상을 정합니다. 그것이 실제로 폐암을 예측하고 실험실 없이도 답할 수 있는 것들이기 때문입니다.
쓸모 있는 행동은 평범한 것들입니다. 시작하지 않기, 시작했다면 끊기, 그리고 오래가는 기침·객혈·숨참·설명되지 않는 체중 감소를 유전체가 아니라 의사에게 가져가기. 유전학이 실용적으로 할 말이 있는 유일한 자리 — 어떤 금연 약이 누구에게 맞는지 — 는 흡연 페이지에 있고, 거기서도 그 발견은 이 변이가 아니라 혈액 측정값에 관한 것입니다.
15q25 좌위. Hung 등은 중부 유럽 6개국의 폐암 환자 1,989명과 대조군 2,625명에서 317,139개 SNP를 유전형 분석해 15q25를 P = 9 x 10-10로 찾았고, 다섯 개의 추가 연구(환자 2,513명, 대조군 4,752명)에서 재현해 전체 P = 5 x 10-20, 기여위험도 14%를 얻었습니다. 이 영역에는 CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4가 있습니다. CHRNA5의 비동의 변이 D398N(rs16969968)은 단백질 두 번째 세포내 고리의 보존된 자리에서 아미노산을 바꾸며 가장 강한 표지 중 하나이고, rs8034191은 같은 반수체형 블록에 있습니다. 보고된 위험은 흡연 여부나 흡연 성향과 무관하게 통계적으로 비슷했습니다.
기전은 미해결. 같은 달 같은 무리를 보고한 Thorgeirsson 등은 하루 흡연량과 니코틴 의존에 대한 효과를, 그리고 폐암과 말초동맥질환의 위험을 함께 보고하며 이 좌위가 니코틴 중독을 통해 작용한다고 해석했습니다. 반대 해석은 이 소단위들이 폐포 상피세포, 폐 신경내분비세포, 폐암 세포주에서 발현되고 N'-니트로소노르니코틴을 비롯한 담배 발암물질과 결합한다는 사실에 기댑니다. 폐에 대한 직접 작용의 그럴듯한 경로입니다. 이후의 매개분석들은 대체로 상당한 흡연 매개 성분을 지지하면서도 잔여 직접 효과를 배제하지는 못했습니다. 자가보고 하루 흡연량은 거친 노출 측정값이라 둘을 깨끗하게 가르기 어렵습니다.
현재의 구조. 2017년 OncoArray 기반 분석(환자 29,266명, 대조군 56,450명)은 전장유전체 유의 좌위 18개를 찾았고 그중 열 개가 새것이었으며, 조직형에 따른 이질성이 뚜렷했습니다. 네 개는 폐암 전체와, 여섯 개는 특히 선암과 연관되었습니다. 정상 폐 조직 1,425개 표본의 eQTL 분석은 RNASET2, SECISBP2L, NRG1을 지목했습니다. 다른 좌위로는 콜린성 수용체 CHRNA2와 텔로미어 유지 유전자들이 있습니다. 개별 흔한 변이의 효과 크기는 여전히 작고, 폐암에 대해 임상에서 쓰이는 다인자 점수는 없습니다.
임상적 위치. 저선량 CT 폐암 검진은 이를 권고하는 지침에서 나이와 흡연력으로 대상을 정합니다. 유전형은 대상 선정, 진단, 치료 선택 어디에도 역할이 없습니다. 치료는 조직형과 종양의 체세포 검사(EGFR, ALK, ROS1, KRAS 등)로 정해지며, 그것은 물려받은 것이 아니라 종양에서 시행하는 완전히 다른 종류의 유전학입니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 폐암에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
아닙니다. 큰 집단에서 위험과 연관된 흔한 위치 하나입니다. 저자들은 이 좌위가 집단 수준에서 환자의 약 14%를 설명한다고 추정했는데, 그것은 모두에게 걸친 기여분이지 한 사람의 확률이 아니며 그렇게 바꿀 수도 없습니다.
그것이 미해결 질문입니다. 이 변이를 보고한 2008년 연구는 흡연 여부와 무관하게 위험이 통계적으로 비슷했다고 했고, 이 수용체 소단위들은 폐 조직에서 발현되며 담배 발암물질과 결합합니다. 같은 달 두 번째 논문은 이 무리가 흡연량을 통해 작용한다고 보았습니다. 둘 다 규모가 크고 실재하며, 효과의 얼마가 흡연으로 매개되는지는 아직 논쟁 중입니다.
두 가지 가능성이 있고, 그게 바로 논쟁입니다. 흡연 행동을 바꾸고 흡연이 폐암을 일으킵니다. 그리고 그 수용체 자체가 폐 세포에 있고 담배 연기 속 화합물과 결합하는데, 그건 직접 경로가 됩니다. 근거는 첫 번째를 강하게 지지하고 두 번째를 배제한 적은 없습니다.
아닙니다. 검진이 시행되는 곳에서는 나이와 흡연력으로 대상을 정합니다. 실제로 폐암을 예측하고 실험실이 필요 없는 것들입니다. 어떤 지침도 이 변이나 다른 흔한 변이를 대상 선정에 쓰지 않습니다.
아니고, 그 차이가 중요합니다. 종양 검사는 암이 스스로 얻은 변화를 찾습니다. EGFR, ALK, ROS1 같은 것들이고 그 결과가 치료를 고릅니다. 이 페이지는 물려받은 변이에 대한 것이고, 그것은 치료를 고르지 않습니다.